深度解读新科诺奖:氧气感应机制决定生命如何“向死而生”

 公司新闻     |      2019-10-08 10:15

  科技日报记者张佳星

  10 月 7 日,2019 年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,威廉·凯林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞门扎由于发现了氧气感知通路(生命体对缺氧和富氧做出不同反应的分子机制)而获奖。

  “没有想到今天颁发的诺贝尔奖会授予氧气感知机制的发现,它是非常基础的研究,没有明确的应用转化,但又可以衍生出很多应用转化。”10 月 7 日,清华大学生命科学学院教授杨茂君对科技日报记者表示,这启示我国学者,越是基础的研究越有可能获得诺奖。

  2019 年诺贝尔生理学或医学奖得主:小威廉·凯林(William G. Kaelin Jr.),彼得·J·拉特克利夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe)和美国医学家格雷格·L·塞门扎(Gregg L. Semenza)

  “这是一项很伟大的发现,细胞对氧气的响应对于生命的安危非常重要。”武汉大学中南医院研究助理教授姬燕晓说。

  然而,基础研究往往是枯燥、乏味、令人望而生畏的,这次的新科诺奖将向大众普及 3 个需要人吐血记忆的专业词汇:

  • 缺氧诱导因子(HIF)
  • 希佩尔-林道(VHL,von Hippel-Lindau)基因
  • 促红细胞生成素(EPO)

  保障生命“安危”

  体内的 HIF时刻在产生

  缺氧、缺氧……当机体感受到氧气不足时,HIF 就好像一杯醒脑咖啡,激活体内的基因的转录,使得机体打起“十二万分精神”应对低氧环境,比如召唤来 EPO,要求红细胞前来打 CALL、增援。

  正是研究缺氧如何引起 EPO 产生,把拉特克利夫和塞门扎引向了 HIF 的发现,以及整个氧气感知通路的完善。

  “但其实,即便是不缺氧的状态下,你的体内也有 HIF 在不断产生。”姬燕晓说,它并不是在缺氧的时候才产生,而是缺氧的时候才富集。

  正常情况下,HIF 一方面不断产生,另一方面不断降解。这其实是非常浪费资源的,与生命系统中集约的精神不太一致,而一般情况下,蛋白质生命活动的大分子是需要时才出现。这说明 HIF 在机体里非常重要,稍有一刻供应不上,机体就会由于担心自己的“安危”而不安。“细胞和我们一样,没有水、营养物质可以残喘,可是缺氧环境会让它‘紧张的要死’,因此 HIF 必须时刻合成出来,氧气充足时降解掉,不足时有保障。”姬燕晓说。

  HIF 的重要性还体现在它的迅疾富集速度上。“一旦机体意识到缺氧,比如脑梗、心脏缺血等,HIF 会迅速在细胞里积累,只需要4-5 分钟就能够达到很高的浓度。”姬燕晓说,这说明在正常状态下,它的产生和降解速度都非常快。

  在 HIF 不被需要的时候,它的一个亚基(HIF-1α)会被泛素化降解,使它无法成形。也就是说,泛素连接酶会过来给它打上一个“处理”的标签,随即便被拉到细胞中一个名为“蛋白酶体”的细胞器中降解。

  但也有例外,VHL 病人由于 VHL 蛋白的缺失,很多富氧时不应表达的基因依旧在表达,这说明 HIF 没有被成功降解。凯林发现 VHL 蛋白可以通过氧依赖的蛋白水解作用负调节 HIF-1(HIF 家族成员之一)。凯林和拉特克利夫随后的研究又发现了双加氧酶在 VHL 蛋白识别 HIF-1 的过程中发挥着重要的作用。

  【1】当氧气水平较低时(缺氧),HIF-1α就能被保护免于在细胞核中被降解和积累,在细胞核中,其能与 ARNT 绑定并在缺氧调节基因中与特殊 DNA 片段相结合;

  【2】在正常氧气水平下,HIF-1α能被蛋白酶体快速降解;

  【3】氧气能通过将羟基基团添加到 HIF-1α上来调节降解过程;

  【4】VHL 蛋白能够识别并形成一个携带 HIF-1α的复合体,从而以一种氧气依赖性的方式来对其进行降解。

  巧妙调节 HIF

  让危重病人度过难关

  “在临床实践中,我们可以通过上调 HIF 的水平,帮助心肌梗死或者脑缺血患者在缺血时度过难关。”姬燕晓说,上调 HIF 的手段是从事医学研究学者孜孜以求的。

  例如中国医学科学院阜外医院心血管内科教授唐熠达此前在《肝脏病学》上发表了相关论文显示,研究团队发现了一种因子可以将降解时 HIF 头上的“处理”标签去掉,使得 HIF 由于得不到降解而提升,进而保护肝脏缺血再灌注的损伤。“这类因子被称为 HIF 激活剂。我们确定了 MCPIP1-HIF-1α轴作为一个重要的途径,可能是肝脏缺血再灌注损伤干预的良好靶点。”

  “对于癌症,则需要探索下调 HIF 的救治方案。因为一些肿瘤的生长,它往往会聚成一团的肿瘤,内部是是一种缺氧的条件,这个时候 HIF 在肿瘤里含量就会上升,帮助肿瘤生存。”姬燕晓说。由于肿瘤的生成离不开新生血管,如果促进降解 HIF-1α或相关蛋白(如 HIF-2α),就有望对抗恶性肿瘤。目前,已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。

  获得 2019 年诺贝尔生理学或医学奖的氧气感应机制研究在机体生理学研究上具有重要意义,比如其对于机体代谢、免疫反应和适应性运动能力等,同时许多病理学过程也会受到氧气感应的影响,目前研究人员正在加快速度研究来开发新型药物抑制或激活氧气调节机制,从而有效治疗贫血、癌症和其它疾病。

  对于正常人而言

  氧气的利用效率决定生命质量

  “高等生物都进行有氧代谢获取能量,生命的过程是将食物转变成能量,并把氧气转变为水。”杨茂君说,人类很多疾病的产生都是由于氧气的利用效率不高造成的。发现人体内的氧气感知通路,不仅意味着发现了一个机体自带的保护机制,还意味着获得了调控氧气利用率的钥匙。

  氧气利用率决定着生命的质量,在体内氧气的利用是很长的一条上下游通路。“大量的氧气参与生命活动是在细胞线粒体内的呼吸链上,这可以是感知系统的下游。我们也在线粒体呼吸链中发现了缺氧状态下关键蛋白质表达变化。”杨茂君说,因此氧气的缺乏将带动机体内部一个很大网络的变化,而有效的应对、避免缺氧状态的损伤是一个系统的工作。

  “例如,老年痴呆症的发生很大程度上由于氧气利用效率不高。因此,利用氧气进行充分的有氧代谢,对于健康人群来说,是非常有益的。”杨茂君表示,此次诺奖的授予也将启示人们正确认识健康的本质。

  来源:科技日报文中图片均来自网络
  编辑:陈可轩(实习)
  审核:管晶晶